Ung thư tuyến tiền liệt di căn có thể phát triển sau điều trị ban đầu (không đồng thời) đối với bệnh khu trú hoặc có thể xuất hiện ngay tại thời điểm chẩn đoán (đồng thời). Đối với bệnh nhân mắc bệnh di căn, có nhiều phân loại khác nhau để đảm bảo quản lý bệnh tối ưu. Đầu tiên, sự tiến triển từ không di căn sang di căn trong khi đang điều trị ức chế hormone xác định bệnh kháng lại liệu pháp cắt bỏ tinh hoàn và sẽ được thảo luận trong chương tiếp theo (cũng như bệnh kháng lại liệu pháp cắt bỏ tinh hoàn không di căn). Đối với bệnh nhân mắc bệnh di căn mà không điều trị hormone trước đó - được gọi là ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm với hormone (mHSPC) - họ có thể được coi là bệnh di căn thể tích thấp hoặc cao dựa trên thử nghiệm CHAARTED, trong đó thể tích cao được định nghĩa là ≥4 di căn xương với một di căn bên ngoài khung xương trục hoặc bất kỳ di căn nội tạng nào (Sweeney et al., 2015). Trong các phần tiếp theo, việc quản lý ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm với hormone sẽ được xem xét. Điều quan trọng cần lưu ý là chăm sóc đa chuyên khoa rất quan trọng đối với việc quản lý những bệnh nhân này vì thường cần kết hợp các liệu pháp toàn thân để điều trị tối ưu. 

Chẩn đoán 

Việc chẩn đoán bệnh di căn thường được thực hiện thông qua hình ảnh mô mềm và xương bằng các phương pháp hình ảnh thông thường (CT, MRI, chụp xạ hình xương) hoặc thế hệ mới (PET/CT). Mặc dù bệnh đã được xác định cần được điều trị bất kể phương pháp hình ảnh nào được sử dụng, hầu hết các thử nghiệm lâm sàng (sẽ được xem xét) đều dựa trên chẩn đoán bệnh di căn bằng hình ảnh thông thường và do đó kết quả điều trị bệnh di căn dương tính trên hình ảnh PET/CT thông thường vẫn chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng. 

Việc xác nhận mô học bệnh di căn không bắt buộc đối với tất cả bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn, đặc biệt là bệnh di căn không đồng thời. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân không có chẩn đoán mô học ung thư tuyến tiền liệt, nên xem xét sinh thiết tuyến tiền liệt hoặc sinh thiết tổn thương di căn để xác nhận bệnh. Ngoài ra, nên xem xét xét nghiệm di truyền dòng mầm và dòng soma cho tất cả bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn vì 0,10% bệnh nhân mắc bệnh di căn có đột biến sửa chữa DNA có thể ảnh hưởng đến các liệu pháp nhắm mục tiêu trong bệnh giai đoạn tiến triển (Pritchard et al., 2016). Hướng dẫn về ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn tiến triển của AUA và Hướng dẫn về ung thư tuyến tiền liệt của NCCN khuyến nghị xét nghiệm di truyền (dòng mầm và dòng soma) cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn. Các xét nghiệm cụ thể nên bao gồm BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2, HOXB13, MLH1, MSH2, MSH6 và PMS2 để xét nghiệm di truyền và BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, FANCA, RAD51D, CHEK2, CDK12, MSI-H và tình trạng dMMR trong xét nghiệm khối u soma.

Tiên lượng

Tiên lượng trong mHSPC rất khác nhau, và trong lịch sử, bệnh nhân mắc ung thư tuyến tiền liệt di căn thường có thời gian sống thêm trung bình (OS) thấp, chỉ 30 tháng kể từ khi chẩn đoán (Tangen et al., 2012). Kể từ khi có sự ra đời của docetaxel, liệu pháp hormone tiên tiến và sự kết hợp các phương pháp điều trị, thời gian sống thêm trung bình hiện nay vượt quá 48 tháng (Fizazi et al., 2022; Smith et al., 2022). Điều thú vị là, đối với những người mắc bệnh không đồng thời và di căn với thể tích nhỏ, tỷ lệ sống sót cao hơn so với bệnh nhân mắc bệnh đồng thời hoặc di căn với thể tích lớn (thời gian sống thêm trung bình là 92,4 tháng so với 43,2 tháng) (Francini et al., 2018). Hơn nữa, vị trí di căn cũng có giá trị tiên lượng. Trong một nghiên cứu tổng quan quy mô lớn về cơ sở dữ liệu SEER, bệnh nhân chỉ mắc bệnh di căn hạch bạch huyết có thời gian sống sót trung bình là 43 tháng, so với 24 tháng đối với bệnh di căn xương, 16 tháng đối với bệnh di căn nội tạng và 14 tháng đối với bệnh di căn cả xương và nội tạng (Gandaglia et al., 2015). Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là nghiên cứu này được thực hiện trước khi có các phác đồ điều trị kết hợp hiện đại để quản lý bệnh di căn. 

Thông tin tiên lượng bổ sung có thể được thu thập từ đáp ứng sinh hóa với liệu pháp ức chế androgen ban đầu (ADT). Tất cả các phác đồ điều trị không nhằm mục đích chữa khỏi bệnh di căn đều dựa vào ADT (cắt bỏ tinh hoàn, chất đối kháng hoặc chất chủ vận LHRH) để ức chế testosterone nền. Dữ liệu từ nghiên cứu SQOG 9346 (điều trị ADT gián đoạn so với điều trị ADT liên tục cho mHSPC) cho thấy những bệnh nhân đạt mức PSA thấp nhất <0,2 ng/mL sau 7 tháng điều trị có thời gian sống thêm trung bình là 75 tháng so với những bệnh nhân có mức PSA thấp nhất từ ​​0,2 đến 4 ng/mL (trung bình 44 tháng) hoặc > 4 ng/mL (trung bình 13 tháng) (Hussain, 2006).

Điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm với hormone (mHSPC): 

Điều trị toàn thân

Đối với bệnh nhân mHSPC, điều trị bắt đầu bằng việc ức chế testosterone thông qua phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn hoặc liệu pháp chất chủ vận/đối kháng LHRH (Cornford et al., 2021; Lowrance et al., 2023; Schaeffer et al., 2022). Trong các trường hợp khẩn cấp (ví dụ: nguy cơ chèn ép tủy sống), việc sử dụng chất đối kháng LHRH hoặc phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn có thể được ưu tiên để ngăn ngừa sự tăng đột biến testosterone. Ở những bệnh nhân di căn xương, nếu bắt đầu điều trị bằng chất chủ vận LHRH, việc sử dụng đồng thời thuốc kháng androgen không steroid có thể cần thiết để ngăn ngừa các triệu chứng do sự tăng đột biến testosterone gây ra. Thuốc kháng androgen không steroid đơn độc không được khuyến cáo cho mHSPC. Ngoài ra, Hướng dẫn điều trị ung thư tuyến tiền liệt tiến triển của AUA khuyến cáo không nên sử dụng liệu pháp ức chế androgen kết hợp với thuốc kháng androgen không steroid (Lowrance và cộng sự, 2023) vì có bằng chứng cho thấy phương pháp này không kéo dài thời gian sống thêm một cách đáng kể (Nhóm hợp tác thử nghiệm ung thư tuyến tiền liệt, 2000) và có những liệu pháp kết hợp mới hơn đã được chứng minh là hiệu quả. Sau khi bắt đầu điều trị, trừ khi có chống chỉ định, bệnh nhân mắc mHSPC nên được chỉ định liệu pháp kết hợp với docetaxel, thuốc ức chế tổng hợp androgen hoặc thuốc nhắm mục tiêu thụ thể androgen (AR). Thêm vào đó, ngày càng có nhiều bằng chứng ủng hộ "liệu pháp ba thuốc", trong đó kết hợp ADT, docetaxel, và hoặc sử dụng thuốc nhắm mục tiêu thụ thể androgen (AR) hoặc thuốc ức chế tổng hợp androgen. 

Điều trị theo dõi không được khuyến nghị đối với những người mắc mHSPC trừ khi không có triệu chứng và có tiên lượng sống giảm nghiêm trọng (dưới 5 năm). Trường hợp duy nhất khác mà liệu pháp toàn thân có thể được trì hoãn là ở những người được điều trị bằng liệu pháp nhắm vào di căn đối với bệnh di căn ít (sẽ được thảo luận sau). 

Docetaxel. 

Docetaxel là một chất ức chế vi ống đã được thử nghiệm kết hợp với liệu pháp ức chế androgen (ADT) cho mHSPC trong ba thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III: CHAARTED, STAMPEDE và GETUG-15. Trong thử nghiệm GETUG-15, 385 nam giới được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng ADT hoặc ADT cộng với docetaxel (75 mg/m2 được dùng trong chu kỳ 21 ngày, tối đa 9 chu kỳ) với điểm cuối chính là tỷ lệ sống sót tổng thể (Gravis et al., 2013). Thời gian sống trung bình (OS) là 58,9 tháng so với 54,2 tháng (HR = 1,01, 95% CI 0,75–1,62) với bốn trường hợp tử vong liên quan đến điều trị. Thử nghiệm CHAARTED đã phân ngẫu nhiên 790 bệnh nhân vào nhóm điều trị bằng ADT hoặc ADT kết hợp với docetaxel (75 mg/m2 được dùng trong chu kỳ 21 ngày, tối đa 6 chu kỳ) với điểm cuối chính là thời gian sống tổng thể (Sweeney et al., 2015). Trong phân tích chính, ADT cộng với docetaxel đã cải thiện OS với thời gian sống trung bình là 57,6 tháng so với 44,0 tháng (HR = 0,61, 95% CI 0,47–0,80, p < 0,01); Tuy nhiên, khi phân tầng theo thể tích bệnh, lợi ích của liệu pháp chỉ được thấy ở những bệnh nhân mắc bệnh ở thể tích lớn (thời gian sống thêm trung bình 49,2 tháng so với 32,2 tháng; HR = 0,60, 95% CI 0,45–0,81, p < 0,01). Cuối cùng, thử nghiệm STAMPEDE đã phân ngẫu nhiên các bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc ung thư tuyến tiền liệt di căn hoặc bệnh tiến triển tại chỗ có nguy cơ cao vào nhóm điều trị bằng ADT (1184) hoặc nhóm điều trị bằng ADT cộng với docetaxel (592; 75 mg/m2 được dùng trong chu kỳ 21 ngày, tối đa 6 chu kỳ) (James et al., 2016). Tại thời điểm phân tích, khi so sánh với ADT, sự kết hợp với docetaxel đã giúp kéo dài thời gian sống thêm (HR = 0,78, 95% CI 0,66–0,93, p < 0,01). Trong một phân tích tổng hợp của cả ba nghiên cứu, hiệu quả ước tính của việc bổ sung docetaxel là HR 0,77 (95% CI 0,68–0,87) đối với nguy cơ tử vong, tương đương với việc giảm 94 ca tử vong trên 1000 bệnh nhân được điều trị (Sathianathen et al., 2018). Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm giảm bạch cầu trung tính (độ 3–4: 12-15%), giảm bạch cầu trung tính kèm sốt (độ 3–4: 6-12%) và các xét nghiệm chức năng gan bất thường. Nhìn chung, những dữ liệu này cho thấy lợi ích của việc bổ sung hóa trị liệu docetaxel vào liệu pháp ADT tiêu chuẩn ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc mHSPC, đặc biệt là ở những bệnh nhân có khối u lớn.

Thuốc ức chế tổng hợp androgen. Như đã được xem xét trước đó, abiraterone acetate là một chất ức chế tổng hợp androgen. Việc sử dụng thuốc này trong mHSPC đã được đánh giá trong hai thử nghiệm lâm sàng lớn: LATTITUDE và STAMPEDE nhánh G. Trong thử nghiệm LATTITUDE, 1199 bệnh nhân mắc mHSPC và có ít nhất hai đặc điểm nguy cơ cao (nhóm độ 4–5, ba hoặc nhiều tổn thương xương, hoặc di căn nội tạng) được phân ngẫu nhiên vào nhóm chỉ điều trị bằng ADT hoặc nhóm điều trị bằng ADT cộng với abiraterone acetate (1000 mg/ngày) cùng với prednisone (5 mg/ngày) (Fizazi et al., 2017). Với thời gian theo dõi trung bình là 30 tháng, việc bổ sung abiraterone có liên quan đến sự cải thiện tỷ lệ sống sót tổng thể (thời gian trung bình chưa đạt được so với 34,7 tháng; HR 5 0,67, 95% CI 0,51–0,76, p < 0,001). Ngoài ra, abiraterone còn liên quan đến sự cải thiện về thời gian sống không tiến triển bệnh trên phim chụp X-quang, thời gian đến khi cơn đau tiến triển, thời gian đến các liệu pháp thứ phát và thời gian sống không tiến triển PSA (Fizazi et al., 2017). Trong nhánh G của nghiên cứu STAMPEDE, 1917 bệnh nhân mắc mHSPC và một số bệnh nhân được chọn mắc bệnh tiến triển tại chỗ có nguy cơ cao đã được phân ngẫu nhiên vào nhóm chỉ điều trị bằng ADT hoặc nhóm điều trị bằng ADT cộng với abiraterone acetate (1000 mg/ngày) cùng với prednisone (5 mg/ngày) (James et al., 2017). Với thời gian theo dõi trung bình là 40 tháng, việc bổ sung abiraterone đã làm giảm nguy cơ tử vong (HR = 0,61, 95% CI 0,49–0,75, p < 0,001) ở những bệnh nhân mHSPC và dẫn đến cải thiện khả năng không tiến triển bệnh.

Các thuốc nhắm mục tiêu thụ thể androgen. Hiện nay có hai thuốc được phê duyệt để điều trị mHSPC kết hợp với ADT; enzalutamide và apalutamide dựa trên dữ liệu từ các thử nghiệm ARCHES, ENZAMET và TITAN. Trong thử nghiệm ARCHES, 1150 nam giới mắc mHSPC (18% đã điều trị bằng docetaxel trước đó) được phân ngẫu nhiên vào nhóm chỉ điều trị bằng ADT so với nhóm điều trị bằng ADT cộng với enzalutamide (160 mg/ngày) với thời gian sống không tiến triển bệnh trên hình ảnh X-quang là điểm cuối chính (Armstrong et al., 2019). Với thời gian theo dõi trung bình là 44,6 tháng, enzalutamide có liên quan đến việc cải thiện thời gian sống không tiến triển bệnh (HR = 0,39, 95% CI 0,30–0,52, p < 0,001); một phát hiện được thấy bất kể thể tích bệnh (cao so với thấp) hoặc điều trị bằng docetaxel trước đó. Trong thử nghiệm ENZAMET, 1125 nam giới mắc mHSPC (15-17% đã điều trị bằng docetaxel trước đó) được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng ADT cộng với thuốc kháng androgen không steroid thế hệ thứ nhất/thứ hai so với nhóm điều trị bằng ADT cộng với enzalutamide (160 mg/ngày) với điểm cuối chính là thời gian sống thêm toàn bộ (OS) (Davis et al., 2019). Sau thời gian theo dõi trung bình 34 tháng, enzalutamide cho thấy sự cải thiện về OS (tỷ lệ sống thêm 3 năm là 80% so với 72%; HR = 0,67, 95% CI 0,52–0,86, p = 0,002), cũng như cải thiện thời gian sống không tiến triển PSA. Cuối cùng, trong thử nghiệm TITAN, 525 nam giới mắc mHSPC (10% đã điều trị bằng docetaxel trước đó) được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng ADT đơn thuần so với nhóm điều trị bằng ADT cộng với apalutamide 240 mg/ngày, với điểm cuối chính là thời gian sống không tiến triển trên hình ảnh X-quang và OS (Chi et al., 2019). Với thời gian theo dõi trung bình là 23 tháng, tỷ lệ sống không tiến triển bệnh (rPFS) sau 24 tháng (68,2% so với 47,5%; HR = 0,48, 95% CI 0,39–0,60, p < 0,001) và tỷ lệ sống toàn bộ (OS) (82,4% so với 73,5%, HR = 0,67, 95% CI 0,51–0,89, p = 0,005) đã được cải thiện khi bổ sung apalutamide. Tương tự như dữ liệu ARCHES, apalutamide đã cải thiện cả hai điểm cuối bất kể việc đã từng điều trị bằng docetaxel trước đó hay chưa hoặc thể tích khối u.

“Liệu pháp ba thuốc”. Gần đây hơn, sự kết hợp giữa ADT với docetaxel và abiraterone acetate hoặc darolutamide đã được thử nghiệm như một phần của “liệu ​​pháp ba thuốc”. Trong thử nghiệm PEACE-1, những người tham gia mắc mHSPC đồng thời được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị tiêu chuẩn (SOC: ban đầu chỉ dùng ADT và sau đó chuyển sang ADT cộng với docetaxel) so với nhóm SOC cộng với abiraterone (dùng đồng thời với docetaxel) có hoặc không có xạ trị vùng khối u nguyên phát (Fizazi et al., 2022). Trong số những bệnh nhân đã nhận ADT cộng với docetaxel như SOC (N = 355 cho cả trường hợp có và không có abiraterone), việc bổ sung abiraterone đã cải thiện rPFS (HR = 0,50, 95% CI 0,34–0,71, p < 0,0001) và OS (HR = 0,75, 95% CI 0,59–0,95, p = 0,017). Cuối cùng, trong thử nghiệm ARASENS, 1306 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để nhận ADT cộng với docetaxel có hoặc không có darolutamide (600 mg/hai lần mỗi ngày đồng thời với docetaxel) trong bối cảnh mHSPC (Smith et al., 2022). Tại thời điểm báo cáo, sự kết hợp của ADT cộng với docetaxel với darolutamide có liên quan đến cải thiện OS (HR 5 0,68; 95% CI 0,57–0,80, p < 0,001), cũng như thời gian đến khi kháng lại liệu pháp cắt bỏ tinh hoàn, tiến triển đau, các biến cố về xương và liệu pháp tiếp theo. Trong cả hai thử nghiệm, PEACE-1 và ARASENS, hồ sơ độc tính tương tự nhau bất kể phân bổ điều trị. Tóm tắt các thử nghiệm trong mHSPC có thể được tìm thấy trong Bảng 165.4.

Điều trị tại chỗ cho khối u nguyên phát: 

Đối với bệnh nhân mắc bệnh di căn đồng thời, khối u nguyên phát vẫn không được điều trị bằng phương pháp điều trị toàn thân. Vì đây là nguồn tiềm tàng cho sự tiến triển di căn hơn nữa, việc điều trị khối u nguyên phát đã được nghiên cứu trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên. Trong thử nghiệm HORRAD, 432 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng ADT (chỉ dùng chất chủ vận LHRH) hoặc nhóm điều trị bằng ADT kết hợp xạ trị tuyến tiền liệt (Boevé et al., 2019). Thời gian sống thêm trung bình không khác biệt giữa các nhóm (HR = 0,9; 45 tháng với ADT kết hợp xạ trị so với 43 tháng với chỉ ADT), nhưng ở những bệnh nhân mắc bệnh ở giai đoạn ít (dưới 5 vị trí), có dấu hiệu cho thấy sự cải thiện về thời gian sống thêm tổng thể (HR = 0,68, 95% CI 0,42–1,10). Trong nhánh H của thử nghiệm STAMPEDE, 2061 nam giới được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng ADT đơn thuần so với nhóm điều trị bằng ADT kết hợp xạ trị tuyến tiền liệt với phân tích được xác định trước ở những bệnh nhân mắc bệnh ở giai đoạn ít (Parker et al., 2018). Mặc dù không có sự khác biệt về tỷ lệ sống sót chung trong toàn bộ nhóm bệnh nhân (HR 5 0,92, 95% CI 0,80–1,06), nhưng ở những bệnh nhân mắc bệnh di căn thể tích thấp, tỷ lệ sống sót chung được cải thiện (HR 0,68, 95% CI 0,52–0,90) với 81% sống sót sau 3 năm khi bổ sung xạ trị so với 73% khi không có xạ trị (Parker et al., 2018). Điều quan trọng cần lưu ý là, mặc dù có bằng chứng về sự cải thiện tỷ lệ sống sót khi bổ sung xạ trị ở những bệnh nhân di căn thể tích thấp, nhưng những bệnh nhân này chỉ được điều trị bằng ADT cho đến khi bệnh tiến triển. Việc bổ sung nhắm mục tiêu AR, abiraterone hoặc docetaxel không được sử dụng thường xuyên như hiện nay được coi là tiêu chuẩn. Do đó, giá trị của việc bổ sung xạ trị tại chỗ khi xem xét phương pháp điều trị toàn thân kết hợp hiện chưa được biết rõ. 

Các dữ liệu ngẫu nhiên hiện có hỗ trợ việc sử dụng xạ trị tuyến tiền liệt trong trường hợp ung thư tuyến tiền liệt di căn thể tích thấp; tuy nhiên, vai trò của phẫu thuật vẫn chưa được xác định rõ ràng. Một phân tích đa trung tâm trên 113 bệnh nhân mắc ung thư tuyến tiền liệt di căn (mHSPC) được điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt giảm thể tích và điều trị toàn thân đồng thời cho thấy tỷ lệ sống sót 5 năm là 80% (Heidenreich et al., 2018). Rủi ro của phẫu thuật thấp (10% theo phân loại Clavien-Dindo độ IIIa-b), và 68% bệnh nhân vẫn kiểm soát được tiểu tiện khi theo dõi cuối cùng. Những dữ liệu này cho thấy phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt giảm thể tích là khả thi nhưng nên được giới hạn trong các phác đồ thử nghiệm lâm sàng hoặc trong các trường hợp phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt nhằm giảm nhẹ các triệu chứng tại chỗ.

Liệu pháp nhắm mục tiêu di căn: 

Với sự ra đời của hình ảnh PET/CT trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt tái phát, ngày càng có nhiều bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh di căn thể tích rất thấp, được định nghĩa là di căn ít (#3 vị trí bệnh được xác định trên PET/CT). Vì phẫu thuật xâm lấn tối thiểu và xạ trị định vị cho phép nhắm mục tiêu vào bệnh được xác định trên PET/CT, điều trị tái phát di căn ít có thể mang lại một chiến lược không dùng hormone để điều trị bệnh. Dữ liệu ban đầu về tái phát di căn ít đến từ tái phát hạch bạch huyết. Trong một phân tích đa trung tâm quy mô lớn gồm 654 bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ hạch bạch huyết cứu vãn đối với tái phát được xác định trên PET/CT, với thời gian theo dõi trung bình là 30 tháng, 49% bệnh nhân không bị tái phát lâm sàng (Fossati et al., 2019). Một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp tiếp theo về phẫu thuật cắt bỏ hạch bạch huyết cứu vãn cho thấy tỷ lệ sống sót không tái phát sinh hóa sau 5 năm chỉ là 31%; Mặc dù tỷ lệ sống sót sau 5 năm là 84% (Ploussard et al., 2019). Gần đây hơn, Bravi et al. (2020) đã báo cáo kết quả của 163 bệnh nhân với thời gian theo dõi hơn 10 năm và báo cáo tỷ lệ sống sót không tái phát BCR sau 12 năm chỉ là 9%; mặc dù tỷ lệ sống sót sau 10 năm vẫn cao ở mức 64%. Gần đây hơn, hai thử nghiệm ngẫu nhiên pha II đã được hoàn thành trong lĩnh vực này bằng cách sử dụng xạ trị định vị. Thử nghiệm STOMP đã phân ngẫu nhiên 62 bệnh nhân có tái phát nhìn thấy được trên 11C choline (ba lần trở xuống) sau khi điều trị tại chỗ trước đó vào nhóm điều trị (cắt bỏ di căn bằng phẫu thuật hoặc xạ trị) hoặc nhóm theo dõi (Ost et al., 2018). Điểm cuối chính là tỷ lệ sống sót không cần ADT, với ADT được bắt đầu khi có tiến triển triệu chứng hoặc bệnh di căn tiến triển (trên hình ảnh). Với thời gian theo dõi trung bình là 3 năm, tỷ lệ sống sót không cần điều trị ADT cao hơn ở nhóm điều trị nhắm vào di căn (MDT) (21 tháng so với 13 tháng), với 12 trong số 31 bệnh nhân không cần bất kỳ liệu pháp toàn thân nào tại thời điểm theo dõi cuối cùng (Ost et al., 2018). Thử nghiệm ORIOLE đã phân ngẫu nhiên 54 bệnh nhân có tái phát di căn ít được xác định bằng PSMA PET/CT vào nhóm điều trị bằng xạ trị định vị hoặc nhóm theo dõi với điểm cuối chính là tiến triển bệnh trong 6 tháng (sinh hóa hoặc hình ảnh học) (Phillips et al., 2020). Tỷ lệ sống sót không tiến triển bệnh được cải thiện với 19% bệnh nhân được điều trị bằng MDT tiến triển bệnh trong 6 tháng so với 61% bệnh nhân (Phillips et al., 2020). Deek et al. (2022) đã thực hiện phân tích tổng hợp bệnh nhân từ cả hai nghiên cứu STOMP và ORIOLES và kết luận rằng MDT dẫn đến thời gian sống không tiến triển kéo dài hơn (11,9 so với 5,9 tháng, HR = 0,44; P < 0,001). Nhìn chung, những dữ liệu này cho thấy MDT có thể kéo dài thời gian bắt đầu điều trị toàn thân suốt đời, nhưng dữ liệu về thời gian sống tổng thể còn thiếu và việc sử dụng MDT nên được dành cho những bệnh nhân có động lực cao, những người mong muốn tránh điều trị suốt đời.

Điểm chính

• Liệu pháp ADT kết hợp với docetaxel cải thiện tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân mắc mHSPC, chủ yếu là do bệnh nhân có khối u lớn. 

• Liệu pháp ADT kết hợp với abiraterone, enzalutamide và apalutamide cải thiện tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân mắc mHSPC bất kể khối u và việc đã sử dụng docetaxel trước đó hay chưa. 

• Liệu pháp ADT kết hợp với docetaxel và abiraterone hoặc darolutamide cải thiện tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân mắc mHSPC; tuy nhiên, việc sử dụng "liệu pháp ba thuốc" chỉ nên dành cho những bệnh nhân đủ điều kiện hóa trị dựa trên phương pháp ra quyết định chung, cân nhắc giữa khối u (lớn so với nhỏ; khối u lớn có nhiều khả năng hưởng lợi hơn từ hóa trị), bệnh đồng thời so với bệnh không đồng thời (bệnh đồng thời có nhiều khả năng hưởng lợi hơn từ hóa trị) và sở thích của bệnh nhân. 

• Điều trị tại chỗ khối u nguyên phát có thể cải thiện tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân mHSPC đồng thời có khối u nhỏ. 

• Liệu pháp đa thuốc (MDT) có thể kéo dài thời gian sống sót không cần điều trị toàn thân ở bệnh nhân có ít di căn.

THEO DÕI TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT DI CĂN NHẠY CẢM VỚI HORMONE 

Đối với bệnh nhân được điều trị toàn thân suốt đời, cần theo dõi thường xuyên để kiểm soát các triệu chứng do điều trị và đánh giá đáp ứng điều trị. Hướng dẫn hiện hành về Ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn tiến triển của AUA, Hướng dẫn theo dõi Ung thư tuyến tiền liệt của EAU và Hướng dẫn về Ung thư tuyến tiền liệt của NCCN khuyến cáo theo dõi 3 đến 6 tháng một lần và nên bao gồm theo dõi PSA ngoài bất kỳ thông số huyết thanh nào có thể bị ảnh hưởng bởi điều trị (xét nghiệm chức năng gan, hồ sơ huyết học, v.v.) (Lowrance et al., 2023; Schaeffer et al., 2022; Cornford et al., 2021). Cần kiểm tra nồng độ testosterone khi PSA tăng để đảm bảo duy trì mức testosterone ở mức thiến, vì PSA tăng trong bối cảnh testosterone ở mức thiến xác định bệnh kháng thiến. Chỉ nên sử dụng chẩn đoán hình ảnh nếu có kế hoạch thay đổi phương pháp điều trị hoặc nếu nghi ngờ bệnh tiến triển thành bệnh kháng thiến. Ngoài ra, cũng như với liệu pháp ADT cho BCR, cần chú ý đảm bảo sức khỏe xương đầy đủ (kiểm tra loãng xương bằng đo mật độ xương bằng tia X năng lượng kép DEXA scan ban đầu và định kỳ), tối ưu hóa sức khỏe tim mạch.

Mục tiêu chính của việc theo dõi bệnh nhân đang điều trị bằng liệu pháp hormone (ADT) là đảm bảo tuân thủ điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị, phát hiện và xử lý sớm các tác dụng phụ, và hướng dẫn điều trị khi bệnh tiến triển.

Sau khi bắt đầu điều trị bằng ADT, khuyến cáo bệnh nhân nên được đánh giá định kỳ 3 đến 6 tháng một lần. Việc này cần được cá nhân hóa, và mỗi bệnh nhân nên được khuyên liên hệ với bác sĩ nếu gặp các triệu chứng khó chịu. Điều này càng quan trọng hơn đối với những bệnh nhân đang điều trị kết hợp ADT với các loại thuốc mạnh khác, ví dụ như ARPI, trong trường hợp này tần suất theo dõi là hàng tháng trong ba tháng đầu tiên.

Theo dõi tổng quát nam giới đang điều trị hormone

Bệnh nhân đang điều trị bằng ADT cần được theo dõi thường xuyên, bao gồm theo dõi nồng độ testosterone huyết thanh, creatinine, chức năng gan và các thông số chuyển hóa trong khoảng thời gian ba đến sáu tháng. Nam giới đang điều trị bằng ADT có thể gặp phải các tác dụng phụ độc hại bất kể giai đoạn bệnh của họ. Liệu pháp giảm androgen gây mất mật độ xương làm tăng nguy cơ gãy xương [1452]. Do đó, việc đánh giá mật độ xương trước và trong quá trình điều trị bằng ADT có hoặc không kết hợp với các loại thuốc khác là rất cần thiết.

Vì hậu quả của ADT rất khác nhau, việc theo dõi có cấu trúc bao gồm kết quả xét nghiệm, chụp X-quang và chất lượng cuộc sống có thể có giá trị đối với cả bệnh nhân và bác sĩ điều trị [1453].

Theo dõi testosterone

Việc theo dõi testosterone nên được coi là thực hành lâm sàng tiêu chuẩn ở nam giới đang điều trị bằng ADT. Nhiều nam giới được thiến bằng thuốc sẽ đạt được mức testosterone sau thiến (< 20 ng/dL), và hầu hết sẽ đạt được mức testosterone (< 50 ng/dL). Tuy nhiên, khoảng 13–38% bệnh nhân không đạt được mức này, và có tới 24% nam giới có thể trải qua sự tăng đột biến testosterone tạm thời (testosterone > 50 ng/dL) trong quá trình điều trị lâu dài [1438] - một tình trạng được gọi là ‘hiệu ứng cấp tính trên nền mạn tính’ hoặc ‘phản ứng đột phá’ [1454]. Tỷ lệ đột phá đối với ngưỡng < 20 ng/dL được phát hiện thường xuyên hơn (41,3%) và có liên quan đến kết quả lâm sàng xấu hơn [1454].

Thời điểm đo lường không được xác định rõ ràng. Việc đánh giá mức testosterone từ ba đến sáu tháng đã được đề xuất để đảm bảo đạt được và duy trì việc thiến (đặc biệt là trong quá trình thiến bằng thuốc). Nếu không đạt được mức testosterone sau khi thiến, nên xem xét chuyển sang chất chủ vận hoặc chất đối kháng khác hoặc phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn. Ở những bệnh nhân có PSA tăng được xác nhận và/hoặc tiến triển lâm sàng, cần phải đánh giá nồng độ testosterone huyết thanh trong tất cả các trường hợp để xác nhận tình trạng kháng lại việc thiến. Mức testosterone sau khi thiến không tối ưu lý tưởng nhất nên được xác nhận bằng xét nghiệm thích hợp [1455,1456]. Sau khi ngừng ADT (điều trị gián đoạn hoặc sử dụng ADT tạm thời như với EBRT), sự phục hồi testosterone phụ thuộc vào tuổi của bệnh nhân, mức testosterone trước khi bắt đầu ADT và hình thức cũng như thời gian của ADT [1457,1458].

Theo dõi chức năng gan

Các xét nghiệm chức năng gan sẽ phát hiện độc tính của điều trị, điều này đặc biệt áp dụng cho NSAA abiraterone acetate và các chất đối kháng AR mới. Các xét nghiệm này hiếm khi cho thấy sự tiến triển của bệnh nhưng rất quan trọng để theo dõi các tác dụng phụ. Nồng độ men gan nên được kiểm tra ít nhất một lần mỗi năm ở tất cả nam giới đang điều trị ADT kết hợp. Tuy nhiên, cần theo dõi thường xuyên hơn trong sáu tháng đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị, vì các bất thường về chức năng gan thường được quan sát thấy trong giai đoạn này trong các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn [1459]. Tần suất theo dõi cần thiết có thể khác nhau tùy thuộc vào loại thuốc cụ thể được sử dụng, với việc theo dõi chuyên sâu hơn được khuyến cáo đối với các thuốc được biết là có tiềm năng gây độc cho gan cao hơn, chẳng hạn như abiraterone acetate [1460].

Creatinin huyết thanh và các thông số huyết học

Theo dõi tốc độ lọc cầu thận ước tính là một thực hành lâm sàng tốt vì sự gia tăng có thể liên quan đến tắc nghẽn niệu quản hoặc bí tiểu. Sự suy giảm hemoglobin là một tác dụng phụ đã biết của ADT. Sự suy giảm đáng kể sau ba tháng điều trị ADT có liên quan độc lập với tỷ lệ sống không tiến triển và tỷ lệ sống tổng thể ngắn hơn và có thể giải thích tình trạng mệt mỏi đáng kể, mặc dù cần xem xét các nguyên nhân khác [1461]. Thiếu máu thường do nhiều yếu tố và cần loại trừ các nguyên nhân có thể khác. Sự giảm sớm hemoglobin ba tháng sau khi bắt đầu điều trị ADT dự đoán khả năng sống sót tốt hơn, trong khi sự giảm sau sáu tháng có liên quan đến kết quả kém trong quần thể SPCG-5 [1462].

Theo dõi các biến chứng chuyển hóa

Các biến chứng nghiêm trọng nhất của việc ức chế androgen là hội chứng chuyển hóa, bệnh tim mạch, các vấn đề về sức khỏe tâm thần và tiêu xương (xem Phần 8.2.5).

Tất cả bệnh nhân nên được sàng lọc bệnh tiểu đường bằng cách kiểm tra đường huyết lúc đói và HbA1c (lúc ban đầu và định kỳ) ngoài việc kiểm tra nồng độ lipid máu. Nam giới bị rối loạn dung nạp glucose và/hoặc tiểu đường nên được giới thiệu đến bác sĩ nội tiết để tư vấn. Trước khi bắt đầu liệu pháp ức chế androgen (ADT), cần thực hiện điện tâm đồ (ECG). Nên tham khảo ý kiến ​​bác sĩ tim mạch, ít nhất là đối với nam giới có tiền sử bệnh tim mạch, và tùy thuộc vào loại thuốc kết hợp dự kiến, cũng nên siêu âm tim (ECHO). Nam giới đang điều trị bằng ADT có nguy cơ cao bị tăng huyết áp và các vấn đề về tim mạch; do đó, cần kiểm tra thường xuyên [1463]. Việc loại bỏ androgen sâu hơn dẫn đến độc tính tim mạch cao hơn [1464] và thể lực hô hấp tim mạch giảm ngay cả sau sáu tháng điều trị bằng ADT [1465].

Theo dõi các vấn đề về xương

Liệu pháp ức chế androgen làm tăng nguy cơ loãng xương. Sự kết hợp giữa ADT với apalutamide, darolutamide, enzalutamide, abiraterone cộng với prednisone hoặc docetaxel làm tăng nguy cơ gãy xương hơn nữa [1245,1466,1467]. Việc sử dụng ADT trong hơn một năm, so với dưới một năm, cho thấy nguy cơ loãng xương cao hơn (HR: 1,77 và 1,38, tương ứng) [1468]. Một số thang điểm (ví dụ: Công cụ đánh giá nguy cơ gãy xương [điểm FRAX], Công cụ tự đánh giá loãng xương [OST], Công cụ đánh giá nguy cơ loãng xương [ORAI], Chỉ số nguy cơ loãng xương [OSIRIS] và Ước tính nguy cơ loãng xương [SCORE]) có thể giúp xác định nam giới có nguy cơ biến chứng loãng xương, nhưng cần phải xác thực các thang điểm này trong bối cảnh điều trị ADT (xem Phần 8.3.2.b) [1348,1469,1470].

Nồng độ vitamin D và canxi nên được theo dõi thường xuyên khi bệnh nhân điều trị ADT, và nên bổ sung nếu cần (xem Phần 8.3.2.b).

Việc theo dõi xương định kỳ để phát hiện loãng xương nên được thực hiện khi bắt đầu điều trị ADT bằng phương pháp đo mật độ xương bằng tia X phát xạ kép (DEXA) [1349,1471,1472]. Sự hiện diện của loãng xương sẽ thúc đẩy việc sử dụng các chất bảo vệ xương. Các tiêu chí để bắt đầu sử dụng thuốc bảo vệ xương được nêu trong Mục 8.3.2.b. Nếu không sử dụng thuốc bảo vệ xương, cần thực hiện quét DEXA thường xuyên - ít nhất hai năm một lần [1473].

Một đánh giá tổng hợp về tỷ lệ gãy xương cho thấy nguy cơ gãy xương tăng gần gấp đôi khi sử dụng ADT tùy thuộc vào tuổi của bệnh nhân, thời gian và loại ADT, với tỷ lệ mắc cao nhất ở nam giới lớn tuổi và nam giới sử dụng thêm thuốc ARPI mới trên toàn bộ phổ bệnh [1474]. Trong trường hợp gãy xương do loãng xương, việc sử dụng thuốc bảo vệ xương là bắt buộc.

Theo dõi lối sống, sức khỏe tâm thần, nhận thức, mệt mỏi và chức năng tình dục

Lối sống (ví dụ: chế độ ăn uống, tập thể dục, tình trạng hút thuốc, v.v.) ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và có thể cả kết quả điều trị [1475]. Trong quá trình theo dõi, nam giới nên được tư vấn về những lợi ích của việc tập thể dục để giảm độc tính liên quan đến ADT [1476]. Liệu pháp giảm androgen có thể ảnh hưởng đến sức khỏe tâm thần và nhận thức, và nam giới điều trị bằng ADT có nguy cơ bị trầm cảm cao gấp ba lần [1477]. Do đó, việc chú trọng đến sức khỏe tâm thần nên là một phần không thể thiếu trong kế hoạch theo dõi. Nam giới điều trị bằng ADT có thể gặp phải các triệu chứng mệt mỏi, có thể liên quan đến viêm toàn thân [1478]. Giảm hiệu suất nhận thức và mệt mỏi có thể xuất hiện trong vòng sáu tháng sau khi bắt đầu điều trị bằng ADT nhưng có thể cải thiện theo thời gian [1479]. Một khía cạnh khác của việc bắt đầu điều trị bằng ADT là nó dẫn đến rối loạn chức năng tình dục, khiến hơn 80% các cặp đôi ngừng hoàn toàn hoạt động tình dục. Khía cạnh này ảnh hưởng đến cả bệnh nhân và bạn đời của họ, và nên xem xét tư vấn cho cả hai người [1480].

Theo dõi PSA

Ở nam giới chỉ điều trị bằng ADT, việc giảm PSA xuống < 2,4 ng/mL cho thấy khả năng đáp ứng kéo dài và có thể lên lịch khám theo dõi mỗi ba đến sáu tháng, với điều kiện bệnh nhân không có triệu chứng hoặc tình trạng lâm sàng được cải thiện. Điều này áp dụng cho nam giới điều trị bằng ADT đơn thuần cũng như sau khi điều trị bằng ADT kết hợp với docetaxel [1219]. Tùy thuộc vào các triệu chứng và đánh giá rủi ro, có thể cần khám thường xuyên hơn. Đáp ứng điều trị có thể được đánh giá dựa trên sự thay đổi nồng độ PSA trong huyết thanh [1218,1219] và chụp xương và CT, mặc dù không có sự đồng thuận về tần suất thực hiện các xét nghiệm này [1414]. Sự gia tăng nồng độ PSA thường xảy ra trước khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng vài tháng. PSA tăng cao cần được đánh giá nồng độ testosterone, điều này là bắt buộc để xác định tình trạng CRPC, cũng như tái phân giai đoạn bằng hình ảnh. Tuy nhiên, hiện nay người ta nhận thấy rằng PSA ổn định trong quá trình điều trị bằng ADT là không đủ để xác định tình trạng không tiến triển [1482]. Ngoài ra, trong quá trình kết hợp điều trị ADT và ARPI, việc chỉ dựa vào PSA mà không chụp ảnh thường xuyên có thể bỏ sót việc phát hiện sớm PCa tiến triển vì một phân tích thứ cấp của nghiên cứu Titan cho thấy gần một nửa số bệnh nhân phát triển tiến triển trên hình ảnh chụp X-quang sau đó không có PSA đồng thời [1246].

Chụp ảnh chẩn đoán như một chỉ dấu đáp ứng điều trị trong ung thư tuyến tiền liệt di căn

Đáp ứng điều trị trong di căn mô mềm có thể được đánh giá bằng các phương pháp chụp ảnh hình thái sử dụng tiêu chí Đánh giá Đáp ứng trong Khối u rắn (RECIST). Tuy nhiên, các tiêu chí này không thể được sử dụng cho di căn xương vì việc đánh giá đáp ứng rất khó khăn [1483,1484].

Ước tính định lượng về sự hấp thụ chất đánh dấu trên ảnh chụp xạ hình xương có thể thu được thông qua các phương pháp tự động như Chỉ số Chụp Xạ Hình Xương [1485]. Tuy nhiên, chụp xạ hình xương gặp khó khăn do hiện tượng gọi là "bùng phát", được định nghĩa là sự bộc lộ các di căn trước đó không nhìn thấy được do điều trị gây ra. Hiện tượng "bùng phát" này thực sự thể hiện một đáp ứng thuận lợi khi được quan sát trong vòng tám đến mười hai tuần kể từ khi bắt đầu điều trị. Việc phân biệt giữa sự tiến triển của di căn xương và hiện tượng "bùng phát" này đòi hỏi phải chụp xạ hình xương nhiều lần. Chụp cắt lớp vi tính không thể được sử dụng để theo dõi các tổn thương xương xơ cứng vì xơ cứng xương có thể xảy ra ngay cả khi điều trị hiệu quả và phản ánh quá trình lành xương. Chụp cộng hưởng từ có thể đánh giá trực tiếp tủy xương và chứng minh sự tiến triển dựa trên các tiêu chí hình thái hoặc thay đổi hệ số khuếch tán biểu kiến. Có sẵn tiêu chuẩn báo cáo [1486]. Khả năng đánh giá phản ứng của PET/CT đã được đánh giá trong một số nghiên cứu. Cho đến khi có thêm dữ liệu, MRI và PET/CT không nên được sử dụng bên ngoài các thử nghiệm để theo dõi điều trị ở bệnh nhân di căn [1487].

Trong trường hợp không có sự tăng PSA, nam giới mắc ung thư tuyến tiền liệt di căn đang điều trị bằng ADT cũng nên được theo dõi bằng hình ảnh thường xuyên, vì 25% nam giới có hoặc không dùng docetaxel trong thử nghiệm CHAARTED đã phát triển bệnh tiến triển lâm sàng mà không có sự tăng PSA [1482]. Một trong tám nam giới có PSA < 2ng/mL cho thấy bệnh tiến triển lâm sàng [1482]. Việc bổ sung docetaxel vào ADT trong quần thể thử nghiệm CHAARTED không làm giảm tỷ lệ mắc bệnh tiến triển lâm sàng ở mức PSA thấp và tỷ lệ này tương tự đối với cả bệnh có khối lượng thấp và cao theo tiêu chí CHAARTED [1482]. Ngoài ra, trong quá trình điều trị kết hợp ADT và ARPI ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn (mHSPC), việc chỉ dựa vào PSA mà không có hình ảnh thường xuyên có thể bỏ sót việc phát hiện sớm ung thư tuyến tiền liệt tiến triển vì một phân tích thứ cấp của nghiên cứu Titan cho thấy gần một nửa số bệnh nhân phát triển bệnh tiến triển trên hình ảnh chụp X-quang sau đó không có sự tiến triển PSA đồng thời [1246]. Trong nghiên cứu Prevail, gần một phần tư bệnh nhân mCRPC dùng enzalutamide có tiến triển trên hình ảnh chụp X-quang mà không có sự gia tăng PSA [1488]. Tuy nhiên, thời điểm tối ưu và phương thức hình ảnh cần sử dụng vẫn chưa rõ ràng, cũng như giá trị lâm sàng thực sự của bất kỳ phát hiện nào.